肿瘤是一种对人类健康造成严重威胁的疾病。它是由于机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某些细胞在基因层面失去了对其生长的正常调控，进而异常增生形成的新生物。随着病情进展，仅靠人体的自我修复系统难以战胜肿瘤，此时医疗干预就显得尤为重要。而如果针对肿瘤的医疗干预，从利用的力量来源来确立分类标准的话，那么可以从外源和内源进行完全分类，肿瘤治疗可分为两种方式：一是利用外源性手段直接杀伤或抑制肿瘤细胞，为人体的自我修复系统赢得时间和创造条件；二是以调节自身免疫系统为主要手段，利用人体的自我修复系统来直接对抗和消除肿瘤。
因此,针对肿瘤的最佳治疗应该是上述两种方式的有机结合，从而为患者提供更全面高效的综合方案。而在实际的临床治疗中，除了手术之外，化疗和免疫治疗是两大主要手段。化疗使用化学药物直接破坏或抑制肿瘤细胞生长，而免疫治疗则刺激患者自身免疫系统识别并攻击肿瘤。随着对肿瘤生物学和免疫学的深入研究，两者联合成为肿瘤治疗新热点，旨在通过外源药物干预和内源免疫调节形成双重打击，协同增效。下面对上述两种治疗方法做更深入的分类和对联合治疗的策略做进一步阐述。
外源性手段治疗肿瘤
这里的外源性手段（或称外力），是指除了人体的自我修复系统之外，任何能直接作用于肿瘤的外部力量。它们可被归纳为两大类别，直接杀死肿瘤细胞和通过抑制肿瘤细胞的生长间接作用于肿瘤。具体分类如下：
一、直接杀死肿瘤细胞的治疗方案
首先，我们来看直接杀死肿瘤细胞的治疗方案。根据治疗手段，简单分为物理治疗和和药物治疗。
1.物理治疗：根据治疗手段，简单分为以下几种。
a.手术切除：通过外科手术直接切除肿瘤组织，是最直接、最彻底的治疗方法之一。适用于早期、局限性的肿瘤。
b.放疗（放射治疗）：利用高能射线或粒子束直接照射肿瘤组织，破坏肿瘤细胞的DNA结构，从而杀死肿瘤细胞。放疗可以单独使用，也可以与手术、化疗等其他治疗手段联合使用。
c.消融治疗: 通过插入针或导管，将能量传递到肿瘤组织，直接破坏肿瘤细胞。常见的消融方式包括射频消融和微波消融。
2.药物治疗：根据药物形式和作用机制，又简单分为以下几种：
a.化疗（化学治疗）：通过药物干扰肿瘤细胞的生长和分裂过程，直接杀死肿瘤细胞。化疗药物可以通过口服、注射等途径给药，适用于全身性肿瘤的治疗。根据给药方式，又分以下两种：
i.全身化疗：通过口服或静脉注射等方式，将化疗药物输送到全身各处，对肿瘤细胞进行广泛杀伤。全身化疗适用于晚期或转移性肿瘤的治疗。
ii.局部化疗：将化疗药物直接注射到肿瘤组织内或其周围的血管、淋巴管中，使药物在局部形成高浓度，从而杀死肿瘤细胞。局部化疗适用于早期或局限性肿瘤的治疗。
b.靶向药物治疗：针对肿瘤细胞特定的分子靶点（如生长因子受体、信号转导通路等）设计药物，通过结合或干扰这些靶点的功能来直接杀死肿瘤细胞。这里根据作用机制，又可以再细分为以下几类：
i.AXC药物：比如ADC，其作用机制是将抗体与毒素结合，通过抗体将毒素特异性的送达肿瘤以直接杀死肿瘤细胞。
ii.靶向药物：比如单/双抗/PROTAC等，则是通过干扰这些靶点的功能来诱导肿瘤细胞死亡(凋亡/焦亡)。
c.细胞治疗：这里的药物主要是以病毒/细胞的形式来杀死肿瘤细胞：
i.溶瘤病毒疗法：指通过修饰某些病毒，使其特异性感染并杀伤肿瘤细胞，而不影响非癌细胞。
ii.细胞疗法：这里主要指的是同种异体的细胞疗法。
二、间接杀死肿瘤细胞的治疗方案
至于间接杀死肿瘤细胞的治疗方案，根据其作用机制，也简单分为以下几种：
1.激素治疗：通过调节患者体内激素水平来影响肿瘤细胞的生长和分化，从而达到间接杀死肿瘤细胞的目的。例如，在乳腺癌、前列腺癌等激素依赖性肿瘤的治疗中，常采用激素治疗来抑制肿瘤细胞的生长。
2.血管生成抑制剂：通过抑制肿瘤血管生成来剥夺肿瘤细胞的营养和氧气供应，从而达到间接杀死肿瘤细胞的效果。这类药物可以单独使用，也可以与其他治疗手段联合使用。
3.信号转导抑制剂：通过干扰肿瘤细胞内的信号通路，阻止其生长和传播。
注：需要注意的是，以上分类并非完整和绝对，很多治疗方案可能同时具有直接和间接杀死肿瘤细胞的作用，未来也还会有新的治疗方案。
人体自我修复系统治疗肿瘤
除了依靠外部力量的直接干预，人体本身也拥有强大的自我修复系统，可直接用于对抗肿瘤。这一机制能够自主修复受损的组织、细胞和器官，展现出了生命的顽强与智慧。然而，肿瘤作为一类特殊的疾病，其发展进程中逐渐演化出了对抗人体自我修复系统的策略，从而巧妙地逃脱了修复系统的追踪与清除。
肿瘤的本质在于异常细胞的过度增殖，这些细胞不再受到正常生长和分化规律的约束。在肿瘤初期，人体的自我修复系统，尤其是免疫系统，会积极应对，试图遏制这些异常细胞的扩张。同时，其他细胞修复和再生机制也会协同作战，共同维护身体的健康。然而，随着肿瘤的进化，它们逐渐获得了逃避人体自我修复系统的能力。例如，肿瘤能够通过免疫逃逸机制，抑制免疫系统的反应，甚至诱导免疫耐受，使得免疫系统对其视而不见。此外，肿瘤还能改变自身的细胞表型，避免被自噬等细胞清理机制所识别。这些策略使得肿瘤能够逃避免疫系统的攻击，继续肆无忌惮地生长与扩散。更为复杂的是，肿瘤还利用肿瘤微环境以及转移阵地（癌转移）等策略，进一步抵御和逃避人体的自我修复系统。肿瘤微环境为肿瘤细胞的生长提供了有利条件，而癌转移则使得肿瘤能够在身体的各个部位扎根，从而加大了治疗的难度。
因此，在抗击肿瘤的过程中，除了通过外源性手段直接针对肿瘤细胞进行攻击外，我们还需深入研究和干预人体的自我修复系统，提高其针对肿瘤的修复能力。人体的自我修复系统里，免疫系统是已知的对抗肿瘤起主要作用的系统。因此，这里主要针对人体的免疫修复系统进行分类（Innate Immunity and Adaptive Immunity），将抗肿瘤干预措施分为以下几种。
一、针对人体的自我免疫的干预
自我免疫(Innate Immunity)是先天性的免疫防御机制，也称为固有免疫。这种免疫系统的反应是非特异性的，意味着它对抗多种病原体都具有相同的反应。自我免疫系统包括皮肤和黏膜屏障、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和补体系统等。这些组成部分一起协同工作来阻止病原体侵入身体、清除已经侵入的病原体以及调节炎症反应。针对自我免疫系统的抗肿瘤干预措施主要分为以下几类：
1.针对巨噬细胞(Macrophages)：针对巨噬细胞的肿瘤治疗中，CD47是一个被广泛研究和应用的重要靶点。肿瘤中，癌细胞通常会过表达CD47，以逃避巨噬细胞的免疫清除。因此，抑制CD47可以使巨噬细胞更容易识别和清除癌细胞，从而抑制肿瘤生长和扩散。
2.针对自然杀死细胞(natural killer cell，NK细胞)：NK细胞是一种强大的免疫细胞，不需要抗原特异性识别。NK细胞在肿瘤的免疫治疗中具有重要作用，且不会引发移植物抗宿主病。针对自然杀伤细胞的抗肿瘤治疗方法主要包括NK细胞疗法 (NK Cell Therapy), 以及细胞因子或干扰素等能激活NK细胞功能的疗法。
3.针对树突状细胞(Dendritic cells, DCs)：树突状细胞是专职的抗原提呈细胞,能有效捕获、处理和呈递抗原，启动适应性免疫反应。针对树突状细胞(DC)的抗肿瘤治疗方法主要包括树突状细胞疫苗 (DC Vaccines)，DC活化剂以及DC趋化因子等增强其摄取和呈递抗原的能力，从而加强由DC诱导的抗肿瘤免疫反应。DC疫苗治疗已在一些实体瘤和血液肿瘤中展现出一定临床疗效,但总体反应率有限。提高DC活性和靶向能力是提高DC疫苗疗效的关键。
此外，自我免疫系统还涉及嗜中性粒细胞(Neutrophils)，单核细胞(Monocytes)，肥大细胞(Mast cells)，补体蛋白等。相应的治疗方案还有待进一步研究和开发。从笔者的个人角度，针对直接杀死肿瘤细胞的自我免疫系统中的巨噬细胞和NK细胞，潜力更大。
二、针对人体的获得性免疫的干预
获得性免疫(Adaptive Immunity)是后天性的免疫防御机制，也称为适应性免疫。这种免疫系统对特定的病原体有高度的特异性，并且具有记忆性，能够识别并对抗先前曾经暴露过的病原体。获得性免疫系统包括淋巴细胞（T细胞和B细胞）、抗体以及其他调节性细胞和分子。T细胞负责直接识别和攻击感染细胞，而B细胞则负责产生抗体，这些抗体可以识别并中和特定的病原体。
1.针对T细胞的肿瘤治疗主要分为以下几种：
a.免疫检查点抑制剂：这些药物主要针对T细胞上的免疫检查点分子，如PD-1和CTLA-4。通过解除这些分子的抑制作用，它们增强T细胞的抗肿瘤能力。
b.CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法是一种基于基因编辑的工程细胞疗法。它涉及从患者体内提取T细胞，然后通过基因编辑技术将其改造成能够识别和攻击癌细胞的CAR (嵌合抗原受体) 细胞。这些CAR-T细胞被扩增并重新输注给患者，以增强免疫反应。
c.TCR-T细胞疗法：TCR-T细胞疗法也是一种基于基因编辑的工程细胞疗法。它利用T细胞受体 (TCR) 来识别癌细胞上的特定抗原。类似于CAR-T细胞，TCR-T细胞也经过基因编辑，以增强其抗肿瘤能力。
d.TILs疗法：肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs) 是从患者肿瘤组织中提取的T细胞。这些TILs经过扩增后重新输注给患者，以增强免疫反应。最近的新闻里，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics的Lifileucel就是全球首款获FDA批准上市的TIL疗法。
2.针对B细胞的肿瘤治疗，目前主要是通过向患者注射含有肿瘤细胞特有抗原的疫苗，刺激机体产生针对这些抗原的特异性免疫反应，从而杀死肿瘤细胞。目前已有多种肿瘤疫苗处于临床试验阶段。
3.调控细胞因子：细胞因子在肿瘤的发生、发展和转移中扮演着重要角色。细胞因子抗肿瘤作用是一个复杂的网络，既有直接杀伤肿瘤细胞，也有调节免疫细胞和肿瘤微环境的间接作用。针对细胞因子的治疗方案主要有以下几种：
a.干扰素治疗 (Interferon Therapy)：干扰素是一种细胞因子，对于某些类型的肿瘤具有抗肿瘤作用。它可以激活免疫系统，增强机体对肿瘤的抵抗力，也可以直接抑制肿瘤细胞的生长。
b.白介素治疗 (Interleukin Therapy) ：某些类型的白介素也被用于肿瘤治疗。例如，白介素-2（IL-2）被广泛应用于治疗恶性黑色素瘤和肾细胞癌。还有针对白介素-15（IL-15）的药物N803也正处于上市审批中。
c.肿瘤坏死因子治疗 (Tumor Necrosis Factor Therapy)：肿瘤坏死因子(TNF) 可以诱导肿瘤细胞凋亡，并且具有抗肿瘤的作用。TNF治疗被用于一些特定类型的肿瘤，通常与其他治疗方法结合使用。
注：需要注意的是，以上分类并非绝对，比如细胞因子可能同时通过多种机制来作用于肿瘤，也有药物可同时作用于人体的自我免疫和获得性免疫。
虽然免疫系统是抗肿瘤的主力，但人体内部还存在多种其他抑制肿瘤的机制，可对其进行干预，这里就不一一展开讨论了。
肿瘤的联合治疗
根据百度百科的定义，肿瘤 (tumour) 是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。由此简单判断，肿瘤治疗的第一步就是利用分别以区分肿瘤细胞和正常细胞，第二步就是直接杀死或者抑制肿瘤细胞的生长。因此，最直接的就是治疗方式就是通过手术等物理手段直接把肿瘤切除。然而，这种方法只适合早期、局限性的肿瘤。并且，通过手术也未必能完全去除肿瘤，残余的肿瘤细胞还会再次发展壮大，并且还有着转移的的可能。因此，药物治疗(包括化疗) 就显得尤其重要。而根据肿瘤的定义，可以推论出，现代抗肿瘤治疗的发展方向，主要分为两个，一个是提高区分肿瘤细胞和正常细胞的能力，即特异性或者靶向性(包括肿瘤的特异性识别和药物的特异性递送系统等)，另外一个就是提高杀死肿瘤细胞的能力。
肿瘤的高度异质性和免疫抑制性微环境为抗肿瘤治疗带来了巨大挑战。单一疗法由于作用靶点和机制的局限性，其疗效往往不尽人意且缺乏持久性。肿瘤细胞在遗传、表型和代谢水平上的复杂差异，使其对任何单一疗法都可能产生原发或获得性耐药。同时,肿瘤细胞分泌的多种免疫抑制分子可抑制机体的抗肿瘤免疫应答，构建一个有利于肿瘤逃逸和进展的微环境。因此,突破肿瘤的复杂性和克服其免疫逃逸机制,需要多管齐下、多途径协同的综合治疗策略。只有充分发挥不同治疗手段的协同增效作用，才能最大限度发挥抗肿瘤疗效,延长患者的无病生存期。
针对肿瘤的治疗策略，正朝着联合治疗的方向发展。随着免疫学和生物技术的进步，各种新型免疫治疗手段不断涌现，为精准个体化综合方案提供了更多选择。肿瘤联合治疗的组合方式多种多样，但是通过上述梳理，可以将其简化成以下三种：
1.外源性手段治疗肿瘤方案之间的内部组合，最经典的就是手术+化疗；
2.针对人体自我修复系统（以免疫系统为主）进行干预的方案之间的内部组合，比如免疫检查点抑制剂的联合。例如PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）联合CTLA-4抑制剂（如伊匹单抗）的”双免疫”疗法；
3.利用外源性手段和针对人体免疫系统进行干预的方案之间的组合。文中开头提到的化疗与免疫治疗的联合应用就属于最后一种，最近流行的ADC+PD1的联合，也属于这一类。
前几年读过薄世宁的《医学通识50讲》，有些启发。因此，这里基于缠论的分类思想，对肿瘤的治疗方式进行了分类，我这里是将肿瘤治疗的方式分为 利用‘非我’’和利用‘‘我’’ 的力量 两个方向。那组合也分为三类，‘’非我‘’的内部组合，‘’我‘’的内部组合，以及‘’我‘’和‘’非我‘’之间的组合。最后，希望本文的梳理能够给肿瘤的联合治疗提供一个新的思路。
“这就是今天我要讲的——医疗的本质是支持生命自我修复。我要强调一下，这个共识包含了两个层面：首先是人体的自我修复，然后才是医学的支持。人体的自我修复是核心，是关键。”“我认为，在疾病面前，尤其是大病，医疗的支持作用是必不可少的。因为这个时候，人体的自我修复垮了。医疗的支持，就是给自我修复赢得时间、创造条件，等待自我修复最终发挥作用、战胜疾病。” ———薄世宁的《医学通识50讲》
本文由缠论研习院一期笑的渺茫供稿